A família Winchester, residente de Lawrence, Kansas, vive aparentemente feliz, quando ocorre uma tragédia. Mary, mãe do então bebê Sammy e do garotinho Dean, morre em um incêndio causado por algum fenômeno sobrenatural. Em consequência disto, John, o patriarca da família, em busca de vingança, inicia uma caçada viajando por todo o país, para encontrar o quê ou quem, causou a morte de sua esposa.

  Já adultos, Dean continua a caçada ao lado de seu pai, e Sam os deixa para viver uma vida "normal" ao lado de sua namorada Jessica, e estudar Direito na Universidade Stanford. Mas quando Jessica morre da mesma forma que Mary, Sam une-se a Dean para encontrar o quê ou quem matou sua namorada, e ir em busca de seu pai desaparecido. No caminho da jornada, Sam e Dean matam todos os tipos de monstros que encontram, sem saber que o que os espera, é o Apocalipse e as histórias bíblicas.